Biorreactores “Body on a chip”

Para lograr un modelo de interacción multiorgánica in vitro es necesario sembrar diferentes tipos de células en un dispositivo con un control preciso de los diferentes microambientes. Los órganos de nuestro cuerpo trabajan juntos para mantener la homeostasis. El líquido extracelular, que circula por todo el cuerpo, es un componente clave para mantener un ambiente interno constante. Al igual que nuestro cuerpo, los microorganos en compartimientos separados de un chip deben estar conectados sistemáticamente. Estos sistemas se conocen como «Body on a chip» y, según los tipos de células utilizados, «animal on a chip» o «human en un chip». BoaC consta de compartimentos de microorganismos unidos a través de un sistema circulatorio microfluídico que imita el líquido extracelular. El grupo de Michael Shuler realizó un trabajo pionero innovador hacia el concepto de BoaC al mostrar la posibilidad de un sustituto humano para predecir la respuesta humana en ensayos clínicos utilizando un dispositivo análogo de cultivo celular de microescala (lungCCA) de tres cámaras (pulmón-hígado-otro órgano) con un dispositivo Modelo PBPK. Más recientemente, el mismo grupo demostró que un dispositivo 𝜇CCA que comprende compartimentos hígado-tumor-médula puede usarse para predecir la toxicidad de un medicamento contra el cáncer, el 5-fluorouracilo, con la ayuda de modelos de farmacocinética-farmacodinámica (PK-PD).

Una forma elegante de fabricar un chip multiorgánico es mediante el uso de una escritura directa en celda 3D. La bioimpresora utilizó una jeringa para depositar cultivos de células 3D en alginato capa por capa, que luego se encerró en una carcasa de PDMS. Se ha desarrollado otro dispositivo de células múltiples al tener pequeños pozos internos con varios tipos de células incrustados dentro de un pozo más grande; denominado «pozos dentro de un pozo». Esto proporciona una interacción simple pero rudimentaria entre diferentes tipos de células sin que estén en contacto. Los diferentes tipos de células compartían un medio de cultivo celular común.

Sin embargo, un medio de cultivo común compartido no es favorable. Cada tipo de célula necesitará adiciones específicas de factores solubles, como factores de crecimiento, al medio base. Mientras que algunos factores de crecimiento aumentan la funcionalidad celular, otros inhiben ciertos tipos de células. Una forma de crear microambientes locales es cargar microesferas de gelatina con factores de crecimiento y sembrarlas con el tipo de célula específico en su microbioreactor específico. Esto se mostró en un chip con cuatro microrreactores interconectados que contienen hígado (C3A), pulmón (A549), riñón (HK-2) y células grasas (HDA). Se ha demostrado que existe poca interacción entre los diferentes biorreactores, ya que los factores de crecimiento lixiviados de las microesferas tienen el mayor efecto en el microbioreactor específico en el que se encuentran, como la concentración del factor de crecimiento en el volumen total de medios es muy pequeño.

¿Cuándo es un biorreactor con células de mamífero un órgano en un chip? La diferencia es el objetivo del cultivo celular, aunque ambos intentan optimizar la funcionalidad de las células. Los biorreactores tienden a usarse, históricamente, para la fermentación o la producción de proteínas (algún tipo de producción), mientras que “organ-on-a-chip” se esfuerza por imitar las estructuras de los órganos que pueden usarse como modelos de enfermedades o toxicidad para la detección de drogas. Mientras que los biorreactores producen drogas, el órgano en un chip prueba las drogas. Sin embargo, dado que las fronteras se han desdibujado ligeramente entre estos dos sistemas, se ofrece una breve descripción general de los logros en los órganos en un chip.

Un órgano es un sistema con interacciones complejas entre diferentes tipos de células. Un cocultivo micropatrificado con hepatocitos y fibroblastos podría mantener la funcionalidad de los hepatocitos durante más de 4 semanas. La funcionalidad continuamente decreciente de los cultivos de hepatocitos puros duró solo 2 semanas, al igual que un cultivo en un cultivo de colágeno / matrigel sandwich. En otro ejemplo, el páncreas es un sistema de al menos cinco tipos de células, de las cuales las células 𝛼y 𝛽son las más importantes. Juntos, como un conjunto, regulan una parte del hogar de glucosa en la sangre. Y nuevamente, la ubicación física de las células juega un papel importante, ya que algunas señales celulares tienen límites espacio-temporales. La distancia entre los dos tipos de células diferentes dentro de un cocultivo determina el destino de la señal soluble. Esto se ha demostrado elegantemente mediante el cultivo de hepatocitos y células de estroma en un cultivo micromecánico reconfigurable.

En términos anatómicos, un órgano es una colección de tejidos unidos para realizar una función. Estrictamente hablando, un sistema debe tener al menos dos tipos de tejidos para calificar como un órgano en un chip. La combinación de cultivos de células 3D con microtecnología y la integración de señales químicas y mecánicas han llevado al desarrollo de dispositivos más complejos que imitan algunos rasgos esenciales de los órganos. Los dispositivos microfluídicos pueden no necesariamente imitar todo el órgano, sino al menos algunas de las funciones específicas del órgano.