El enfoque de la biología de sistemas en los biorreactores

Una herramienta con más recursos para el diseño y operación de bioprocesos, en particular para la etapa de bioprocesamiento de un biorreactor, es la biología de sistemas, a veces también llamada biotecnología de sistemas para resaltar su utilidad para aplicaciones biológicas técnicas y distinguirla de las aplicaciones biomédicas o generales en ciencia. Probablemente ninguna otra tendencia actual en la biotecnología moderna tenga el potencial de impactar tanto en el bioprocesamiento, debido a las implicaciones económicas del proceso por las que podría allanar el camino. Las herramientas “ómicas” de la biología de sistemas tienen el poder de influir sustancialmente en el diseño de los sistemas de producción biológica, porque tienen el potencial de medir eventos, tasas y flujos metabólicos diminutos dentro de las células que trascienden otros medios analíticos en tiempo consumido y volúmenes de datos, y por eso, alcanzan parámetros que pueden facilitar para efectuar mejores decisiones de diseño y operación de biorreactores. Esto se refiere especialmente a las funciones biológicas que tienen un impacto potencial directo en el diseño del biorreactor que involucra ingeniería de vías, ingeniería de transportadores, eliminación de regulación negativa e ingeniería de la red reguladora de la célula.

Los objetivos de la biología de sistemas típicamente apuntan a la intensificación del proceso. Si tiene éxito, implica requisitos más exigentes del transporte de calor y energía, gases y nutrientes en el sistema de biorreactor. Por lo tanto, la eficiencia de la agitación y la transferencia se hace más pronunciada y requiere otra ronda de optimización de los parámetros de ingeniería. Las simulaciones en silicio se pueden usar para predecir, o verificar teóricamente, los efectos esperados. Las herramientas de biología de sistemas, o herramientas «ómicas», son clave en esto, incluyendo matrices genómicas y transcriptómicas, herramientas proteómicas para la estructura de proteínas, herramientas metabolómicas para el análisis de vías con el respaldo de instrumentación de alto rendimiento. Esto se acerca mucho a la necesidad de comprender los procesos biológicos en la célula, ya que es fundamental en medicina y con fines clínicos.

Park describe el enfoque sistemático del uso de la biología de sistemas como un procedimiento de tres rondas. En resumen, a la selección de cepas le sigue la primera ronda de ingeniería metabólica, que permite el desarrollo de una cepa base.

La tensión de base se ha diseñado aún más en función de los resultados obtenidos a partir de datos computacionales de alto rendimiento y análisis computacionales. El rendimiento de esta cepa de producción preliminar se evalúa luego en un proceso de fermentación real. En este paso, también se consideran los procesos posteriores. Los resultados luego se retroalimentan a un desarrollo de tensión adicional hasta que se obtiene una tensión superior que muestra el rendimiento deseado.

Otros ponen especial énfasis en el paso genómico como la clave del éxito del bioprocesamiento. Por ejemplo, algunos autores han demostrado de manera convincente cómo el rendimiento y las tasas de expresión de los productos de proteínas y metabolitos pueden dar lugar a múltiples aumentos por la identificación óptima de la red metabólica (OMNI). Mediante este método, los cambios potenciales en un modelo metabólico a escala del genoma se identifican sistemáticamente mediante la comparación de predicciones de modelos de flujos con mediciones experimentales. Este utiliza algoritmos eficientes para buscar en el espacio de posibles estructuras de modelos metabólicos, identificando así las reacciones de cuellos de botella y sus genes asociados. El método OMNI se ha aplicado en la optimización de la capacidad de producción de metabolitos de cepas de ingeniería metabólica. Por lo tanto, este método podría desentrañar las vías de secreción de los subproductos deseados y sugerir formas de mejorar las cepas. De este modo, se proporciona una nueva herramienta para el refinado eficiente y flexible de las reconstrucciones de redes metabólicas utilizando cantidades limitadas de datos experimentales; esto lo convierte en un recurso complementario para el desarrollo de bioprocesos.

Como se mencionó anteriormente, la aplicación a células de mamíferos tiende a dominar los nuevos bioprocesos industriales; en consecuencia, los enfoques de biología de sistemas deben ser capaces de lidiar con modelos de mayor complejidad para que estas células proporcionen predicciones confiables. El aumento de la complejidad de la tarea de biología de sistemas es evidente en el estudio realizado por (Xu et al. 2011), donde presentan un mapa de la secuencia genómica de 2.5 GB de la línea celular CHO-K1 que comprende 24 400 genes ubicados en 21 cromosomas, incluidos los genes implicados en la glicosilación, que afectan la calidad de la proteína terapéutica y los genes de susceptibilidad viral, relevantes para la ingeniería celular y los problemas regulatorios. La enorme recopilación de datos contribuye a explicar cómo los mecanismos de expresión y crecimiento pueden influir en los patrones de expresión relacionados con los genes asociados a la glicosilación humana que están presentes en el genoma de CHO. Una vez más, los datos de biología de los sistemas de concepción proporcionan pistas adicionales a nivel del genoma que pueden facilitar la optimización de la producción de proteínas biofarmacéuticas en biorreactores.

Otra funcionalidad clave del sistema biológico es la estabilidad del material genético de la célula. La estabilidad de una línea celular clonada para la expresión de proteínas recombinantes es una función esencial para mantener durante un lote de producción, así como en un banco de células para la siembra repetida de cultivos. La sensibilidad de las líneas celulares de producción y sus implicaciones se han abordado en diversos estudios.