Paradigmas de biorreactores en la fabricación de terapia celular

Las terapias celulares representan un desafío distintivo de los procesos en biorreactores, debido a los diferentes paradigmas que existen en el campo para tratar enfermedades agudas y crónicas mediante la aplicación de células (p. Ej., MSC) o tejidos (p. Ej., Piel). El desarrollo de productos de terapia celular dependerá en gran medida de si las células son universales (alogénicas), compatibles con donantes (haplobank) o específicas del paciente (autólogas), cada una con su propio conjunto de desafíos de fabricación y factores comerciales.

Haplobank

Para limitar las complicaciones asociadas con el rechazo inmunológico de las terapias celulares, se ha sugerido que se pueden construir bancos de células, que contienen un número suficiente de muestras de antígeno leucocitario humano (HLA) para cubrir una gran población de pacientes. Este concepto ha sido impulsado por el uso de tipos de células pluripotentes como terapia celular, ya que la progenie de células diferenciadas seguirá conteniendo HLA con el potencial de causar el rechazo del trasplante. Se ha demostrado que 200 líneas celulares embrionarias de ovocitos donados al azar pueden proporcionar una correspondencia beneficiosa para alrededor del 80% de la población japonesa. El emparejamiento de donantes suficiente de esta manera permitiría la producción de un producto de terapia celular para múltiples pacientes, aunque un haplobank no sería suficiente para dirigirse a toda una población de pacientes.

Productos autólogos

Las terapias celulares en las que el donante y el receptor son el mismo individuo se conocen como productos autólogos. Estos productos son específicos para el paciente y su fabricación debe ampliarse para garantizar que el material del paciente esté segregado y se evite la contaminación cruzada del material. La reducción de las terapias autólogas probablemente requerirá múltiples instalaciones de fabricación, creando la necesidad de automatización local y la demostración de comparabilidad entre estos sitios. La atención médica personalizada crea un modelo de negocio basado en servicios donde la compleja logística que rodea la fabricación y entrega de células vivas crea una oportunidad significativa. Sin embargo, esta logística debe considerarse cuidadosamente, ya que existen costos operativos significativos asociados con la implementación de esta red de suministro para un producto con una vida útil corta.

La principal ventaja de las terapias con células autólogas es la falta de rechazo inmune asociado con el material de trasplante de donante, lo que elimina la necesidad de medicamentos inmunosupresores que agregarían un costo significativo al tratamiento. Además de las complicaciones inmunes, el uso de material autólogo también reduce en gran medida el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas entre los pacientes, que generalmente forma parte de las pruebas de seguridad durante el proceso de fabricación. Las terapias autólogas brindan el potencial para dispositivos de punto de atención, donde los dispositivos funcionales cerrados pueden usarse para fabricar terapias celulares al lado de la cama. Estos típicamente implican el aislamiento y enriquecimiento de las células directamente del paciente y se devuelven en el sitio como «mínimamente manipulados», lo que tiene la ventaja de no estar regulados como un medicamento. Las terapias autólogas también tienen una ventaja económica, ya que generalmente incurren en costos de capital reducidos para la puesta en marcha, y las operaciones unitarias pueden ampliarse para adaptarse a la demanda del mercado. Este enfoque de reducción de escala también reduce el número de duplicaciones de la población de productos, lo que puede conducir a la inestabilidad cromosómica y a la reducción de la calidad del producto, si el producto sufre múltiples duplicaciones de población.

A pesar de estas ventajas, quedan muchos desafíos en el desarrollo de terapias celulares autólogas. La extracción de células de cada paciente requiere una biopsia, lo que conlleva un riesgo inherente para el paciente y requiere tiempo adicional en la clínica. También es posible que la ruta de la enfermedad objetivo sea con las propias células del paciente y, por lo tanto, sería mejor evitar usarlas. La variabilidad inherente entre los donantes también es alta, que debe controlarse durante la fabricación, pero puede mejorarse estratificando las poblaciones de pacientes en grupos según características como la edad o el género.

Los problemas relacionados con la carga de la prueba de calidad y la logística se suman a la complejidad para la producción y entrega de una terapia celular autóloga rentable. Este aspecto se debe en gran medida a la reducción de las economías de escala con la ampliación de un proceso y la menor demanda del mercado debido a la menor cantidad de pacientes. La entrega de productos basados en células autólogas puede ser compleja debido a los métodos de conservación a corto plazo utilizados para el transporte, lo que introduce costos logísticos significativos asociados con su suministro. Un problema clave con este enfoque es el riesgo de que un lote de fabricación no cumpla con las especificaciones y el paciente no reciba su tratamiento. Este problema podría tener enormes implicaciones para la salud del paciente y debe considerarse cuidadosamente.